Подробная инструкция по применению и описание мазей и кремов с Пимекролимусом (Элидел) и Такролимусом (Протопик): что это за лекарства, как правильно их использовать, побочные реакции, безопасность во время беременности и грудного вскармливания

Инструкция по применению такропика: способ и дозировка

Такропик следует тонким слоем наносить на пораженные области. Препарат может применяться на любых участках тела, включая кожные складки, шею и лицо. Не следует наносить мазь под окклюзионные повязки, использовать для лечения поражений на слизистых оболочках.

Детям 2–16 лет назначают 0,03% мазь. Частота аппликаций – 2 раза в сутки. Продолжительность лечения – не более 3 недель. В дальнейшем кратность нанесения снижают до 1 раза в сутки, терапию продолжают до полного очищения воспалительных очагов.

Подросткам от 16 лет и взрослым назначают 0,1% мазь. Частота аппликаций – 2 раза в сутки. По мере улучшения состояния можно уменьшить кратность нанесения препарата или перевести пациента на 0,03% мазь Такропик. Терапию продолжают до полного очищения воспалительных очагов.

Такропик используют кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся терапевтических курсов. Как правило, улучшение состояния отмечается в течение 1 недели. Если через 2 недели от начала лечения положительная динамика отсутствует, врач должен пересмотреть тактику терапии. Применение препарата возобновляют при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

При поддерживающей терапии препарат следует наносить на участки тела, которые обычно поражаются при обострении заболевания, 2 раза в неделю с интервалом не менее 2–3 дней, например, во вторник и пятницу.

Клиническую динамику оценивают через 12 месяцев, после чего врач рассматривает целесообразность продолжения профилактической терапии. Для оценки динамики у детей препарат временно отменяют, после чего решают, необходимо ли продолжение поддерживающего лечения.

Лекарственные взаимодействия

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови, а также увеличение интервала QT в электрокардиограмме и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови:

Было отмечено выраженное взаимодействие с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). При комбинированном назначении указанных препаратов может потребоваться снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому не следует употреблять его вместе с препаратом.

Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса, тем самым увеличивая общую концентрацию такролимусом в крови.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови:

Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, вводимые для лечения острой реакции отторжения трансплантата, имеют потенциал повышать или понижать концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было отмечено, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения.

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с препаратами, имеющими нефротоксический или нейротоксический эффект, может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

После назначения амфотерицина В и ибупрофена в комбинации с такролимусом отмечалось усиление нефротоксичности.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Другие возможные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают прокинетическое вещество метоклопрамид, циметидин и магния и алюминия гидроксид.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Особые указания

Предупреждение: этот препарат следует принимать дважды в день (для предотвращения ошибки дозирования препарата, вызванного переключением препарата с пролонгированным высвобождением (один раз в день) на препарат с немедленным освобождением (дважды в день) такролимуса (или наоборот), что может привести к неправильному дозированию.

В начальный посттрансплантационный период следует осуществлять рутинный контроль следующих основных параметров: артериального давления, электрокардиограммы (ЭКГ), неврологического и визуального статуса, уровня глюкозы крови натощак, электролитов (особенно калия), функциональных тестов печени и почек, гематологических параметров, показателей свертываемости крови и определение белков плазмы. Если наблюдаются клинически значимые изменения, следует рассмотреть вопрос о коррекции иммуносупрессивного режима.

Поступали сообщения об ошибках в приеме препарата, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение препаратов такролимуса с составами с немедленным или пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным побочным эффектам, в том числе отторжению трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса.

При приеме такролимуса необходимо избегать назначения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или другие растительные препараты, в связи с риском взаимодействий, которые ведут к уменьшению концентраций такролимуса в крови и снижают его клинический эффект.

Так как уровни такролимуса в крови могут значительно меняться во время эпизодов диареи, в такой ситуации рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.

Следует избегать совместного назначения циклоспорина и такролимуса, а у пациентов, получавших ранее циклоспорин, при назначении такролимуса необходимо соблюдать осторожность.

В редких случаях наблюдались желудочковая гипертрофия или гипертрофия межжелудочковой перегородки, описанные как кардиомиопатии. Большинство случаев являлось обратимыми, встречаясь преимущественно у детей с постоянными концентрациями такролимуса в крови намного выше рекомендованных максимальных уровней.

Наблюдались другие факторы, повышающие риск этих клинических состояний, включая предшествующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек или печени, инфекции, перегрузка жидкостью и отеки. Соответственно, пациенты с высоким риском, особенно маленькие дети и получающие достаточную иммуносупрессию, должны находиться под наблюдением, с применением таких процедур как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, в первые три месяца и затем в 9-12 месяцев).

Если развиваются отклонения, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другое иммуносупрессивное средство. Такролимус может увеличивать интервал QT, но, в то же время, имеется недостаточно доказательств его способности вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагнозом или подозрением на врожденный синдром увеличения QT.

Такролимус может увеличивать интервал QT, и может вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагнозом или подозрением на врожденный синдром увеличения QT, в том числе у пациентов с личной или семейной истории в анамнезе со случаями увеличения QT, сердечной недостаточности, брадиаритмий и нарушений электролитного баланса.

У пациентов, пролеченных такролимусом, описано развитие лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейн-Барра (ЭБВ). Пациентам, переведенным на лечение такролимусом, не следует одновременно назначать антилимфоцитарную терапию.

Как и при применении других иммуносупрессивных средств вследствие возможного риска злокачественных новообразований кожи должно быть ограничено воздействие солнечного и ультрафиолетового света, что достигается использованием защищающей одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае других мощных иммуносупрессивных средств, риск вторичного рака неизвестен.

Поступали сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, принимавших такролимус. Если у пациентов, принимающих такролимус, присутствуют симптомы, указывающие на синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги, нарушение зрения, следует провести радиологические процедуры (например, компьютерную томографию).

Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, в том числе такролимус, подвергаются повышенному риску возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих состояний присутствует ВК вирус (Полиомавирус человека 1), связанный с нефропатией, и JC вирус (вирус Джона Каннингема), связанный с прогрессивной множественной лейкоэнцефалопатией (PML).

У пациентов, принимавших такролимус, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА).

При лечении всех пациентов присутствовали факторы риска ИЭА, такие как парвовирус инфекции В19, основного заболевания или сопутствующих препаратов, связанных с ИЭА.

Как и с другими иммуносупрессивными препаратами, вследствие потенциального риска злокачественных кожных изменений, воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового света должно быть ограничено ношением защитной одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Читайте также:  Гентамициновая мазь 0,1% (Gentamicin ointment 0,1%)

Как и при использовании других мощных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен.

Поскольку препарат Такролимус Сандоз содержит лактозу, особое внимание следует проявлять к пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Препараты, которые могут повлиять на уровень такролимуса в крови.

При одновременном применении препаратов взаимодействующих с такролимусом, в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например, Телапревир, Боцепревир, Ритонавир, Кетоконазол, Вориконазол, Итраконазол, Телитромицин или Кларитромицин) или индукторовов CYP3A4 (например, Рифампицин, Рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы скорректировать уровень такролимуса в соответствующих дозах.

Следует избегать применения препаратов с высоким содержанием калия или калийсодержащих диуретиков.

Одновременное применение определенных препаратов обладающих нефротоксическим или нейротоксическим эффектами в комбинациис такролимусом, могут привести к увеличению риска этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут повлиять на вакцинацию, а так же вакцинация, сделанная во время лечения такролимусом, может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщались случаи о желудочно-кишечных расстройствах у пациентов, получающих лечение такролимусом. Так как в медицине желудочно-кишечные расстройства относятся к важным факторам, которые могут привести к опасным для жизни или тяжелым состояниям, то следует рассматривать адекватное лечение сразу же после того как выявится подозрения на эти симптомы или знаки.

Поскольку уровень такролимуса в крови может значительно меняться в течение диареи, рекомендуется проводить дополнительный мониторинг концентрации такролимуса в крови во время диареи.

Беременность

Данные по использованию препарата человеком показывают, что такролимус способен проникать через плаценту. На основании имеющихся ограниченных данных по использованию препарата пациентами после пересадки органов, нет оснований утверждать о повышении риска развития неблагоприятных эффектов, связанных с применением такролимуса во время беременности и на исход беременности, в сравнении с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами.

Тем не менее, поступали сообщения о выкидыше. На сегодняшний день отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. В связи с необходимостью лечения, лечение такролимусом может рассматриваться у беременных женщин, когда нет более безопасной альтернативы и когда предполагаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении препарата внутриутробно следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, влияние на почки). Существует риск преждевременных родов (< 37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Грудное вскармливание

Данные клинических исследований показали, что такролимус выделяется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Не следует водить автомобиль или работать с механизмами при возникновении данных симптомов. Эти симптомы могут усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Передозировка

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функции организма и наблюдение за общим состоянием. Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Взаимодействие:

Такролимус нс метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) при одновременном применении с препаратом Такропик® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Влияние препарата Такропик® на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования препарата Такропик®. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.

Одновременное применение такролимуса с конъюгированной вакциной против Neisseria meningitidis серотипа С у детей от 2 до 11 лет не оказывает влияния на первичный ответ на вакцинацию, формирование иммунной памяти, а также гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Возможность совместного применения препарата Такропик® с другими наружными препаратами, системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Побочные действия

Нижеследующие побочные действия были выявлены с применением следующей шкалы частотности: очень часто (при ≥ 1/10); часто (при ≥ 1/100, <1/10); нечасто (при > 1/1 000, <1/100); редко (при ≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (при <1/10000), включая отдельные сообщения

Очень часто

— артериальная гипертензия

— тошнота, диарея

— нарушение функции почек

— гиперкалиемия, гипергликемия, сахарный диабет

— тремор, головная боль, бессонница

Часто

— воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-

кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит с

изъязвлением слизистой оболочки ротовой полости, асцит, боли в животе,

диспепсические признаки и симптомы, запор, метеоризм, вздутие живота,

ощущение дискомфорта в животе, жидкий стул, симптомы желудочно-

кишечных расстройств, рвота

— нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение

целостности гепатоцитов и гепатит, холангит

— кровотечение, тромбоэмболические ишемические проявления,

периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов

— почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия,

острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром,

расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры

— первичная дисфункция трансплантата

— гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия,

гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия,

метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,

гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса

— возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики

— одышка, нарушения паренхимы легких, плеврит, фарингит, кашель,

заложенность носа и воспаления

— артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине

— зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость

— анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов, нарушение коагуляции

— эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы

— нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз

— шум в ушах

— ишемическая болезнь сердца, тахикардия

— астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности тела

Нечасто

— коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения

— кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия

— катаракта

— снижение слуха

— желудочковая аритмия и остановка сердца, пороки сердца, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушение частоты сердечных сокращений и дефицит пульса

— полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела

— инфаркт миокарда, тромбоз глубоких конечностей, шок

— кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит,

повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная

болезнь, нарушение функции опорожнения желудка

— дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

— анурия, гемолитико-уремический синдром

— заболевания суставов

— дерматит, фотосенсибилизация

— дисменорея и маточные кровотечения

— нарушения дыхания, заболеваний дыхательных путей, астма

— психопатия

Редко

— тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

— слепота

— нейросенсорная глухота

— выпот в полость перикарда

— жажда, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы

— субилеус, псевдокиста поджелудочной железы

— токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

— гирсутизм

— тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени

— синдром острой дыхательной недостаточности

Очень редко

— печеночная недостаточность

— стеноз желчного протока

— синдром Стивенса-Джонсона

— развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том

числе развитие вирус Эпштейн-Барр-ассоциированных (ЕBV)

лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи

— аллергические и анафилактические реакции

— риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных,

грибковых, протозойных)

— нефропатия, геморрагический цистит

— гипертрофия жировой ткани

— миастения

— нарушения слуха

— отклонения при эхокардиографии

— увеличение интервала QT в электрокардиограмме, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»

— прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом

Неизвестно

— истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Поступали сообщения об ошибках в приеме препарата, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение препаратов такролимуса с составами с немедленным или пролонгированным высвобождением. Было зарегистрировано несколько случаев отторжения трансплантата (на основании имеющихся данных невозможно определить частоту случаев).

Противопоказания

  • генерализованная эритродермия;
  • серьезные нарушения эпидермального барьера (ламеллярный ихтиоз, синдром Нетертона, кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина»);
  • врожденный или приобретенный иммунодефицит;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • возраст до 2 лет – для мази 0,03%, возраст до 16 лет – для мази 0,1%;
  • одновременное применение иммуносупрессивных лекарственных средств;
  • повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или другим макролидам.

С осторожностью: некомпенсированная печеночная недостаточность.

Особую осторожность следует соблюдать при необходимости применения Такропика на обширных по площади поражениях кожи и/или в течение длительного времени, особенно у детей.

Состав

— 100 г мази (0,03%) содержат:

активное вещество: такролимус в пересчете на 100% вещество — 0,03 г; вспомогательные вещества: макрогол-400 — 10,0 г; парафин жидкий — 20,0 г; вазелин белый мягкий — 5,0 г; воск эмульсионный — 10,0 г; динатрия эдетат — 0,05 г; консервант Euxyl РЕ 9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%) в пересчете па феноксиэтанол — 0.45 г; вода очищенная — до 100 г.

— 100 г мази (0,1%) содержат:

активное вещество: такролимус в пересчете на 100 % вещество — 0,10 г; вспомогательные вещества: макрогол-400 — 15,0 г; парафин жидкий — 20,0 г; вазелин белый мягкий — 5,0 г; воск эмульсионный — 10.0 г; динатрия эдетат — 0,05 г; консервант Euxyl РЕ 9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%) в пересчете на феноксиэтанол — 0,45 г; вода очищенная — до 100 г.

Способ применения и дозы

При назначении такролимуса пациент должен находиться под тщательным мониторингом медицинского персонала, имеющего соответствующую квалификацию и оборудование. Лекарственные средства должны назначаться врачами, имеющими опыт в иммуносупрессивной терапии и наблюдении за пациентами после трансплантации. Решение о переходе на иммуносупрессивную терапию также должно приниматься опытным врачом.

Читайте также:  Лечение седалищного нерва: какими мазями, название медикаментозных средств

Случайное, непреднамеренное или неконтролируемое переключение препаратов такролимуса с немедленным или с пролонгированным высвобождением небезопасно и может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты нежелательных явлений, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса.

Пациенты должны поддерживать прием одного препарата такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования (с немедленным или с пролонгированным высвобождением такролимуса); изменение в режиме дозирования должно происходить только под тщательным наблюдением специалиста в области трансплантации.

В случае перехода на другой альтернативный препарат следует проводить терапевтический мониторинг лекарственных препаратов, включая коррекцию дозы с целью поддержания системного воздействия такролимуса.

Препарат Такролимус Сандоз капсулы рекомендуется принимать дважды в день (для предотвращения ошибки дозирования препарата, вызванного переключением препарата с пролонгированным высвобождением (один раз в день) на препарат с немедленным освобождением (дважды в день) такролимуса (или наоборот), что может привести к неправильному дозированию.

Рекомендованная начальная доза, указанная ниже, используется исключительно в качестве ориентира. При выборе дозировки такролимуса следует провести клиническую оценку возможности отторжения, учитывать переносимость у каждого отдельного пациента, а также контролировать уровень препарата в крови (ниже указываются рекомендации относительно общей концентрации в цельной крови). Если клинические признаки отторжения очевидны, следует рассмотреть возможность изменения иммуносупрессивной терапии.

В начале послеоперационного периода такролимус используют регулярно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Дозы такролимуса могут варьироваться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.

Препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку препарата Такролимус Сандоз необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови пациента.

При приеме внутрь препарата Такролимус Сандоз капсулы рекомендуется суточную дозу разделить на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после их извлечения из блистера, запивая их небольшим количеством жидкости (желательно, воды). Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема осушителя, находящегося в пакете из фольги алюминиевой. Для достижения максимального всасывания капсулы следует принимать натощак или не менее чем за 1 час до или спустя 2 — 3 часа после приема пищи.

Длительность дозирования

С целью подавления реакции отторжения трансплантата необходима постоянная поддерживающая иммуносупрессия, следовательно, продолжительность терапии при приеме внутрь препарата Такролимус Сандоз капсулы не ограничена и определяется лечащим врачом.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начаться с дозы 0,10-0,20 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Прием должен начаться примерно через 12 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,01-0,05 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начаться с дозы 0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию с начальной дозы 0,05 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии такролимусом. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечении эпизодов отторжения применяются повышенные дозы такролимуса под контролем концентрации препарата в крови, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител. При обнаружении признаков токсичности (например, выраженные побочные явления) может понадобиться снижение дозы такролимуса.

При переводе пациента на лечение такролимусом терапию следует начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной для первичной иммуносупрессии.

Трансплантация почки

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начинаться с дозы 0,20-0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Прием следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,05-0,10 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

Терапия препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь должна начинаться с дозы 0,30 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию с начальной дозы 0,075-0,100 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения применяются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности (например, выраженные нежелательные явления) может понадобиться снижение дозы такролимуса.

При переводе пациента на лечение такролимусом терапию следует начинать с начальной дозы для приема внутрь, рекомендованной для первичной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика реакции отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус может применяться с введением антител (позволяющих отсрочить начало терапии такролимусом) или альтернативно у клинически стабильных пациентов без введения антител.

После введения антител терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы при назначении внутрь начинают с дозы 0,075 мг/кг в сутки, разделенной на два приема (утром и вечером). Прием следует начинать в течение 5 дней после завершения операции, сразу же после стабилизации состояния пациента.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать внутрь Такролимус Сандоз капсулы, то проводят внутривенную (в/в) терапию по 0,01-0,02 мг/кг в сутки в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии.

Имеются публикации об альтернативной стратегии, когда такролимус назначался внутрь в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход был применен для пациентов без органной дисфункции (например, нарушения функции почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2 — 4 мг в сутки при приеме внутрь применялся в комбинации с микофенолатом мофетила и кортикостероидами или в комбинации с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у детей

При трансплантации сердца педиатрическим пациентам такролимус применяется с введением или без введения антител.

У пациентов с введением антител проводят внутривенную (в/в) терапию, начиная с рекомендованной начальной дозы 0,03–0,05 мг/кг в сутки, вводя такролимус в виде непрерывной внутривенной 24-часовой инфузии. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата Такролимус Сандоз капсулы.

У пациентов с введением антител при применении перорального приема такролимуса, назначают препарат Такролимус Сандоз капсулы, его рекомендованная начальная доза составляет 0,10-0,30 мг/кг в сутки, разделенная на два приема (утром и вечером).

Регулировка дозы во время посттрансплантационного периода у взрослых и детей

Дозы такролимуса обычно снижают в посттрансплантационном периоде.

Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозировки.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

В лечении эпизодов реакции отторжения применяются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами и введение короткими курсами моно-/поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы начальная доза для приема внутрь составляет 0,15 мг/кг в сутки, разделенная на два приема (утром и вечером).

У педиатрических пациентов при переходе на терапию препаратом Такролимус Сандоз капсулы начальная доза для приема внутрь составляет 0,20-0,30 мг/кг в сутки, которую следует делить на два приема (утром и вечером).

Реакции отторжения других аллогенных трансплантатов

Рекомендации относительно дозы такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника базируются на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого препарат Такролимус Сандоз капсулы применяют внутрь в начальной дозе 0,10–0,15 мг/кг в сутки.

Коррекция дозировки у отдельных групп пациентов

Пациенты с поражением печени

Пациентам с тяжелым поражением печени может потребоваться снижение дозы с целью поддержания в крови стабильных уровней препарата в пределах рекомендуемого целевого диапазона.

Пациенты с поражением почек

Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекции дозировки не требуется. Однако, вследствие нефротоксического потенциала такролимуса рекомендуется тщательное мониторирование функции почек (включая определение в динамике концентрации креатинина сыворотки, расчет клиренса креатинина и контроль диуреза).

Дети

Для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуется назначение дозы в 1,5 — 2 раза выше, чем для взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Перевод с терапии циклоспорином

Следует проявлять осторожность при переводе пациентов с терапии циклоспорином на терапию такролимусом. Терапию такролимусом должно начинаться после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на прием такролимуса откладывается при повышенном уровне циклоспорина в крови.

Рекомендации по целевой концентрации в цельной крови

Первично дозировка должна основываться на клинической оценке реакции отторжения и индивидуальной переносимости препарата пациентом.

С целью оптимизации дозирования существуют несколько иммунологических тестов для определения концентрации такролимуса в цельной крови, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями должно оцениваться с осторожностью и на основании используемых методов оценки.

Читайте также:  Тромблесс -

Уровень такролимуса в крови должен проверяться в посттрансплантационном периоде. При назначении препарата внутрь уровень препарата в крови должен определяться приблизительно через 12 часов, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения уровня в крови зависит от клинической необходимости.

Поскольку такролимус является лекарственным препаратом с низким клиренсом, коррекция режимов дозирования может занять несколько дней до явного изменения уровня препарата в крови. В раннем посттрансплантационном периоде уровни такролимуса в крови должны оцениваться приблизительно два раза в неделю, а затем периодически во время поддерживающей терапии.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживается на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных относительно концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/ мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация такролимуса в крови варьирует в пределах 5–15 нг/мл.

Фармакодинамика

Противовоспалительный препарат для наружного применения. Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP 12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK 506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP 12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина.

Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-альфа), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов.

Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии Fc гамма RI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.

Мазь, содержащая такролимус, не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи.

Фармакокинетика

— Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0.03% и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла < 1.0 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

— Распределение. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (более 98,8%) рассматривается как клинически не значимая.

— Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством изофермента CYP3A4.

— Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.

Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих препарат Такропик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

— Инфекционные заболевания: часто — местные кожные инфекции вне зависимости от этиологии (в частности, но не ограничиваясь перечисленными, герпетическая экзема Капоши, фолликулит, инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex, другие инфекции, вызванные вирусами семейства Herpesviridae).

— Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

— Нарушения со стороны нервной системы: часто — парестезии, гиперестезия.

— Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — фолликулит, зуд; нечасто — акне.

— Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — жжение и зуд в области применения; часто — ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения; частота неизвестна — отек в области применения.

За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Такролимус всасывается  на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь пиковые концентрации (Cmax) в крови достигаются приблизительно через 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно поглощается в течение длительного периода, приводя к относительно ровному профилю поглощения. Средняя биодоступность такролимуса при приеме внутрь находится в диапазоне 20-25%.

После приема внутрь (0,30 мг/кг/сутки) пациентам с пересаженной печенью стабильные концентрации такролимуса у большинства пациентов достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса являются наибольшими при приеме натощак. Присутствие пищи снижает скорость и степень всасывания такролимуса, этот эффект наиболее выражен после приема пищи с высоким содержанием жиров. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов после пересадки печени со стабильным клиническим состоянием биодоступность такролимуса при приеме внутрь была снижена при его назначении после еды с умеренным содержанием жира (34% калорий). Отмечалось снижение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

У пациентов с почечным трансплантатом со стабильным клиническим состоянием, которым такролимус назначали сразу же после завтрака, влияние на бионакопление при приеме внутрь было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (2-12%) и Cmax (15-38%), и увеличение tmax (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Между AUC и уровнями в цельной крови при достижении равновесного состояния существует сильная корреляция. Следовательно, для адекватной оценки системного воздействия препарата обеспечивается мониторинг уровней в цельной крови.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса после внутривенного и перорального введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени (>98,8%) связывается с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения, основанный на концентрации в плазме, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. Среднее значение общего клиренса организма (ОКО), оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови у здоровых добровольцев, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составляют 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час, соответственно.

У детей-реципиентов с трансплантатом печени значение ОКО примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Такие факторы, как низкий гематокрит и уровни белка, которые приводят к увеличению несвязанной фракции такролимуса, или вызванное кортикостероидами увеличение метаболизма, как полагают, являются ответственными за более высокие значения клиренса, наблюдаемые после трансплантации.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых лиц среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени он составляет в среднем 11,7 часа и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых реципиентов с трансплантатом почки. Повышенные уровни клиренса приводят к более короткому периоду полувыведения, наблюдаемому у реципиентов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус широко метаболизируется в печени, преимущественно цитохромом P450-3A4. Такролимус также в значительной степени метаболизируется в кишечной стенке. Идентифицировано несколько метаболитов. Из них только один метаболит обладает иммуносупрессивной активностью, сходной с таковой такролимуса. Другие метаболиты обладают лишь слабой иммуносупрессивной активностью или вовсе не имеют её.

Выведение

После внутривенного введения и перорального приема меченного С14-такролимуса большая часть радиоактивного препарата выводилась с калом. Примерно 2% радиоактивного препарата элиминировалось с мочой. В неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 1%, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме. Основной путь выведения — с желчью.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию T-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом, что было подтверждено во время исследований in vitro и in vivo.

В частности, такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Отзывы о такропике

На специализированных медицинских форумах отсутствуют отзывы о Такропике, которые помогли бы оценить степень безопасности и эффективности данного лекарственного средства с точки зрения его практического использования. Встречаются отзывы об аналоге Такропика – Протопике, который содержит такое же активное вещество и также выпускается в форме 0,03% и 0,1% мази.

Добавить комментарий